Explorando los determinantes y biomarcadores proteicos del envejecimiento diferencial de la piel: ¿edad clínica vs. edad cronológica?

El envejecimiento de la piel es un proceso complejo donde la edad aparente del rostro puede diferir significativamente de la edad cronológica de una persona. Esta discrepancia, conocida como “aceleración/desaceleración de la edad” (Age A/D, por sus siglas en inglés), puede tener un impacto considerable en la autoestima y la calidad de vida de los individuos. A pesar de la influencia de factores genéticos y ambientales, los mecanismos biológicos subyacentes a la Age A/D de la piel, particularmente los desencadenados por la exposición ambiental, aún no se comprenden completamente.

Este estudio observacional se propuso tres objetivos principales: primero, definir perfiles homogéneos de la piel mediante algoritmos de agrupamiento (clustering) y evaluar su relación con la edad cronológica. Segundo, investigar la asociación entre los niveles de proteínas presentes en el estrato córneo y la aparición de signos clínicos específicos. Finalmente, el estudio buscó definir la “edad clínica” como la parte de la edad cronológica explicada por los signos clínicos, y la Age A/D como la diferencia entre la edad clínica y cronológica, para luego explorar qué proteínas podrían explicar esta aceleración o desaceleración del envejecimiento cutáneo.

El estudio se realizó como un diseño clínico multicéntrico observacional, no intervencional, involucrando centros en Francia (París y Besanzón) y Rumania. La población de estudio estuvo compuesta por 351 mujeres sanas, entre los 36 y 73 años, con fototipo II o III de Fitzpatrick.

Los criterios de inclusión clave abarcaban la condición de no fumadoras o fumadoras con bajo consumo (menos de 5 cigarrillos/día), ausencia de bronceado, así como de trastornos dermatológicos faciales (como vitíligo, acné, rosácea o melasma) o procedimientos cosméticos/quirúrgicos faciales. Se excluyeron participantes que hubieran utilizado recientemente (en la última semana o durante las 8 semanas previas) fármacos sistémicos o tópicos o cosméticos específicos, incluyendo antibióticos, antiinflamatorios, corticoides, retinoides, alfa-hidroxiácidos, vitamina C, peróxido de benzoilo o productos anti-acné/antiseborreicos. Inicialmente se incluyeron 376 mujeres, pero 15 fueron excluidas debido a la falta de información de al menos una proteína, resultando en la muestra final de 351 participantes con datos sobre 21 signos clínicos y 5 proteínas evaluadas.

Características basales:

La población de 351 mujeres sanas tenía una edad promedio de 55.0 años, con un rango de 36 a 73 años, y correspondía a fototipos de piel II o III. Las características de las participantes eran generalmente comparables entre los distintos centros de estudio, aunque se observó que las mujeres de un centro eran ligeramente mayores que las de los otros dos. En cuanto a los signos clínicos, la prevalencia varió ampliamente: desde un 10.5% para la piel seca en la frente hasta un 78.9% para un aspecto papiráceo en las mejillas en la población total.

Intervención:

Este estudio, al ser de naturaleza observacional, no incluyó una “intervención” en el sentido de un tratamiento o procedimiento experimental. En su lugar, el estudio se centró en la evaluación detallada y exhaustiva de 21 signos clínicos de la piel, realizada por dermatólogos expertos. Simultáneamente, se recolectaron muestras del estrato córneo mediante la técnica de “D-squames” para medir los niveles de cinco proteínas específicas que se habían preseleccionado por su posible asociación con el envejecimiento.

Desenlaces:

Los desenlaces primarios del estudio incluyeron la definición de perfiles homogéneos de la piel y su correlación con la edad cronológica, el establecimiento de asociaciones entre los niveles de proteínas del estrato córneo y el riesgo de signos clínicos, y la determinación de la “edad clínica” y la “aceleración/desaceleración de la edad” (Age A/D).

Como desenlace secundario, se investigó cuáles proteínas podrían explicar la Age A/D. Para ello, se midieron los niveles de cinco proteínas clave en el estrato córneo: la Enzima Degradadora de Insulina (IDE), la Quitinasa 3-like 1 Humana (YKL40), la Lipocalina-1 (LCN1), la Transglutaminasa-3 (TG3) y la Filagrina-2 (FLG2) (Foucher et al., 2024).

Análisis estadístico:

Para agrupar los signos clínicos con patrones de co-ocurrencia, se empleó un análisis de clustering jerárquico. Las asociaciones entre la edad cronológica y el riesgo de cada signo clínico se evaluaron mediante modelos de regresión logística univariada.

Para identificar las proteínas del estrato córneo que predecían conjunta y complementariamente el riesgo de los signos clínicos, se utilizaron modelos de regresión LASSO penalizada dentro de un marco de selección de estabilidad, ajustando los resultados por la edad cronológica.

Resultados principales:

El estudio reveló hallazgos clave sobre el envejecimiento de la piel y sus biomarcadores proteicos:

Agrupación y prevalencia de signos clínicos: 

Se identificaron tres grupos distintos de signos clínicos que tendían a presentarse juntos 

• Signos relacionados con la sequedad de la piel (en mejillas y frente)
• Signos de elasticidad, arrugas (p. ej., ritides cantales, ritides en la frente, surcos en las mejillas), pigmentación y brillo facial
• Signos asociados con la piel grasa.

Los signos clínicos de ritides y elasticidad mostraron un riesgo aumentado con la edad cronológica. Por ejemplo, la elastosis en el rostro completo tuvo una Odds Ratio (OR) de 1.23 con un Intervalo de Confianza del 95% (IC95%) de [1.18, 1.28], lo que significa que el riesgo de elastosis aumenta 1.23 veces por cada año de edad. En contraste, los signos de piel grasa mostraron un riesgo reducido con la edad cronológica (ORs entre 0.95 [IC95% 0.93, 0.98] para piel grasa al tacto en mejillas y 0.94 [IC95% 0.92, 0.96] para piel grasa al tacto en frente). La sequedad de la piel no mostró asociación con la edad cronológica.

Cambios en los niveles proteicos con la edad cronológica: Dos proteínas, LCN1 y FLG2, mostraron un aumento significativo en sus niveles con la edad cronológica (valores p < 0.006 y < 0.004, respectivamente). Por otro lado, los niveles de TG3 e IDE disminuyeron significativamente con la edad cronológica (valores p < 0.004 y < 0.00001, respectivamente), indicando una fuerte relación inversa con el envejecimiento.

Asociación de proteínas con signos clínicos (ajustado por edad cronológica:

• Concentraciones más altas de TG3 e IDE se asociaron con un mayor riesgo de piel seca en las mejillas .
• Concentraciones más altas de IDE se asociaron con un menor riesgo de un aspecto brillante de las mejillas.

Asociación de proteínas con la Age A/D:

Los análisis univariados identificaron a la IDE como un factor protector contra el envejecimiento acelerado de la piel, con un coeficiente de regresión (β) de -1.74 y un valor p de 3.3 × 10^-6 (IC95% [-2.46, -1.02]), lo que significa que mayores niveles de IDE se asocian con una desaceleración del envejecimiento. En contraste, mayores concentraciones de Lipocalina-1 (LCN1) se asociaron con una aceleración del envejecimiento (β = 0.63, p = 5.21e-03, IC95% [0.19, 1.06]). La Transglutaminasa-3 (TG3) también se asoció con una desaceleración del envejecimiento (β = -1.40, p = 8.67e-04, IC95% [-2.22, -0.58]).

Estos resultados sugieren que LCN1, TG3 e IDE son tres proteínas del estrato córneo asociadas con la aceleración del envejecimiento cutáneo.

Traducción a la práctica clínica:

Este estudio proporciona una base para comprender el envejecimiento cutáneo a nivel molecular, aunque no demanda un cambio inmediato en la práctica clínica. Su naturaleza observacional y exploratoria abre, sin embargo, nuevas avenidas para el desarrollo de nuevos blancos terapéuticos. La identificación de proteínas específicas del estrato córneo con la IDE, Lipocalina-1 (LCN1) y Transglutaminasa-3 (TG3)- como biomarcadores potenciales de la Age A/D, sugiere que en el futuro podríamos contar con herramientas diagnósticas que permitan evaluar el “estado” de envejecimiento biológico de la piel de un individuo, más allá de su edad cronológica, y personalizar las estrategias de cuidado.

Los hallazgos actuales son exploratorios y no establecen causalidad. Sin embargo, refuerzan la idea de que el envejecimiento de la piel es un proceso individualizado, influenciado por biomarcadores que pueden ir más allá de los signos visibles. Podría sentar las bases para futuros test que informen sobre el riesgo de envejecimiento acelerado, permitiendo a los pacientes y médicos tomar decisiones más informadas sobre tratamientos preventivos y cosméticos.

¿Qué precauciones o sesgos se deben considerar al interpretar estos resultados?

• Generalización y tamaño de muestra: Aunque es el estudio más grande de su tipo en la literatura, la muestra de 351 mujeres sanas de fototipos II y III de Europa es limitada. Los hallazgos deben validarse en cohortes más diversas, incluyendo otros fototipos y poblaciones geográficas.
• Definición de edad clínica: La “edad clínica” se basó en un número limitado de mediciones. Futuras investigaciones podrían refinar esta definición utilizando tecnologías de imagen facial más avanzadas.
• Estudio observacional: La investigación identifica asociaciones, no causalidad. No se puede concluir que la manipulación de los niveles de estas proteínas alteraría directamente el proceso de envejecimiento cutáneo, aunque sí sugieren vías biológicas implicadas.

En conclusión, este estudio es un paso prometedor hacia la comprensión de la Age A/D. Eventualmente, la monitorización de proteínas como IDE, LCN1 y TG3 en el estrato córneo podría convertirse en una herramienta valiosa para identificar a individuos con envejecimiento cutáneo acelerado o desacelerado, permitiendo el desarrollo de intervenciones específicas en la práctica clínica cotidiana de la dermatología y la medicina estética.

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Referencia:

Foucher, A., Nouveau, S., Piffaut, V., Marque, S., Aguilar, L., & Cavusoglu, N. (2024). Clinical vs. chronological skin age: exploring determinants and stratum corneum protein markers of differential skin ageing in 351 healthy women. Scientific Reports, 14(1), 23643.  https://doi.org/10.1038/s41598-024-65083-4